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14.10.2009
 
Newsletter Nr. 4 und 5 (Juli, September)
 
  1. Endometriose und Adenomyose: Ein chronisch inflammatorischer Prozess durch uterine Auto-Traumatisierung (Tissue Injury and Repair ‚Äď TIAR)
  2. Der Schmerz bei peritonealen Endometrioseherden und dessen Verringerung durch operative Exzision der Herde.
  3. Persistierender Schmerz bei Endometriose trotz optimaler Exzision der Herde als Hinweis auf das gleichzeitige Vorliegen einer Adenomyose
  4. Diagnose der Endometriose durch Nachweis von Nervenfasern mittels Endometriumsbiopsie: Eine Doppelt-blind-Studie:
  5. Die Dichte kleiner sensorischer Nervenfasern im Endometrium: Eine semi-invasisve Methode zur Diagnose von minimaler und milder Endometriose

1. Endometriose und Adenomyose: Ein chronisch inflammatorischer Prozess durch uterine Auto-Traumatisierung (Tissue Injury and Repair ‚Äď TIAR)

Unsere Arbeitsgruppe vertritt auf Grund klinischer und experimenteller Daten seit mehr als zehn Jahren die Auffassung, daß die Endometriose primär eine Erkrankung des Uterus darstellt und die peritonealen Endometrioseherde nur als Sekundärphänomene anzusehen sind. Außerdem teilen nach unserer Auffassung Endometriose und Adenomyose im Prinzip eine gemeinsame Pathophysiologie.
Bis vor wenigen Jahren herrschte die Meinung vor, da√ü der Uterus im Gro√üen und Ganzen ein ruhendes (passives) Organ sei mit nur kurzeitiger kontraktiler Aktivit√§t w√§hrend der Expulsion des Konzeptus (Geburt oder Spontanabort). Der Uterus ist jedoch w√§hrend der gesamten fertilen Phase der Frau peristaltisch aktiv. Diese uterine Peristaltik, die vom Stratum subvasculare des Myometriums (Archimyometrium) geleistet und von den Hormonen des Ovars (√Ėstradiol und Progesteron) gesteuert wird, dient bei st√§rkster Aktivit√§t w√§hrend der pr√§ovulatorischen Phase des menstruellen Zyklus dem schnellen Samentransport vom Muttermund in die Tube, auf deren Seite sich der dominante Follikel befindet und somit der Eisprung stattfindet. In der Lutealphase sichert diese, allerdings etwas abgeschw√§chte ‚Äěcervico-fundale‚Äú Peristaltik die hohe fundale Implantation des Embryos. W√§hrend der Menstruation ist dieser ‚Äěnach oben‚Äú gerichtet Transport am schw√§chsten ausgepr√§gt. Es gibt jedoch das Ph√§nomen der retrograden Menstruation (RM). Dies bedeutet, da√ü sich w√§hrend der Menstruation in der Bauchh√∂hle Blut nachweisen l√§√üt. Unter physiologischen Bedingungen ist RM nicht besonders ausgepr√§gt. Sie erlangt m√∂glicherweise physiologische Bedeutung bei der sog. dysfunktionellen Blutung. Es handelt sich dabei um z.T. massive uterine Blutungen bei ‚ÄěFollikelpersistenz‚Äú. Bei hohen √Ėstrogenspiegeln infolge eines nicht gesprungenen Follikels kommt es zur Durchbruchsblutung aus der Schleimhaut, und infolge der starken retrograden (noch oben gerichteten) peristaltischen Aktivit√§t gelangt ein Teil des Menstrualblutes in die Bauchh√∂hle. Diese retrograde Menstruation bei Follikelpersistenz wirkt vermutlich einem massiven Eisenverlust entgegen, der nicht selten bei jungen M√§dchen beobachtet wird.
Seit J.A. Sampson (1927) wird von vielen Wissenschaftlern die Auffassung vertreten, da√ü die Endometriose durch retrograde Menstruation verursacht wird, indem w√§hrend der Monatsblutung abgesto√üene Schleimhaut in die Bauchh√∂hle gelangt und sich dort einnistet. Zwischenzeitlich wurde angenommen, da√ü eine verst√§rkte retrograde Menstruation durch einen behinderten normalen Abfluss oder auch immunologische Defekte auf der Ebene des Bauchfelles die Entwicklung einer Endometriose beg√ľnstigen w√ľrden. Von einigen f√ľhrenden Forschern wird heute angenommen, da√ü bei Frauen mit Endometriose die Schleimhaut der Geb√§rmutter ‚Äěinh√§rent‚Äú oder ‚Äěepigenetisch‚Äú ver√§ndert sei und Fragmente derart ver√§nderter Schleimhaut nach retrogradem Transport im Bauchraum Endometrioseherde bilden k√∂nnen. Bereits von Philipp und Huber (1938) wurde jedoch auf Grund experimenteller und morphologischer Untersuchungen darauf hingewiesen, da√ü es sich bei der abgesto√üenen Schleimhaut um abgestorbenes (nekrotisches) Gewebe ohne die F√§higkeit zur peritonealen Implantation handelt (menstrueller Debris); eine peritoneale Endometriose k√∂nnte sich allenfalls in seltenen F√§llen nur dann entwickeln, wenn das nekrotische Material vitale Gewebsfragmente aus den tieferen basalen Endometriumsschichten, aus denen sich die Schleimhaut nach der Blutung regeneriert, enthalte.
Wir konnten erstmals den indirekten Beweis antreten, daß sich die Endometriose in der Tat durch die Verschleppung von Fragmenten basalen Endometriums entwickelt. Dies geschieht entweder durch eine Auto-Traumatisierung des Uterus oder durch iatrogenes, also durch ärztlichen Eingriff bedingtes Trauma. Im Folgenden wird dieses Konzept schrittweise erörtert.

Molekularbiologische Untersuchungen haben gezeigt, da√ü bei Verletzungen von Gewebe (Sehnen, Knorpel, Astroglia) lokal √Ėstrogene gebildet werden, die √ľber die Hochregulierung von Genen und letztlich √ľber die Bildung von Wachstumsfaktoren (z.B. VEGF) die Heilung (Narbenbildung) f√∂rdern. Diesen grundlegenden molekularbiologischen Mechanismus haben wir TIAR (tissue injury and repair) genannt. Er ist auch in Endometriose- und Adenomyoseherden sowie im eutopen Endometrium von Frauen mit Endometriose nachgewiesen worden. Die COX-2 bildet PGE2; dieses induziert die P450-Aromatase, so da√ü aus Cholesterin √ľber androgene Pr√§kursoren √Ėstradiol gebildet werden kann.

Verletzungen entstehen durch √§u√üere Eingriffe, aber auch sonst √ľberall im K√∂rper, insbesondere in Organen, die mechanisch akut oder chronisch belastet werden (z.B Skelett- und Herz-Kreislauf-System). Auch der Uterus unterliegt einer chronischen mechanischen Belastung durch seine peristaltische Aktivit√§t. Durch die Funktion des gerichteten Spermientransportes kommt es in der Tiefe der Basalis am √úbergang zum Stratum subvasculare (Archimyometrium) und zwar bevorzugt an der fundo-cornualen Raphe (Verschmelzungsort der beiden M√ľllerschen G√§nge) zu Mikrotraumatisierungen der Fibrablasten und Myozyten. Diese k√∂nnen nicht heilen, da keine Ruhigstellung erfolgt sondern der Uterus seine peristaltische Aktivit√§t ovargesteuert fortsetzt. Diese Mikrotraumatisierungen weiten sich aus, so da√ü allm√§hlich eine so starke lokale √Ėstradiolbildung erfolgt, die parakrin die prim√§r vom Ovar gesteuerte Peristaltik steigert. Es handelt sich also um einen circulus vitiosus. Die Hyperperistaltik f√ľhrt zur verst√§rkten Auto-Traumatisierung, indem w√§hrend der Menstruation Fragmente der Basalis abgeschilfert und auf Grund des durch die Hyperperistaltik gesteigerten retrograden Transportes transtubar in die Bauchh√∂hle geschwemmt werden. Als vitales Gewebe k√∂nnen diese Fragmente implantieren und Endometrioseherde bilden. Parallel dazu f√ľhrt der inflammatorische Prozess von chronischer Gewebsverletzung und nicht gelingender Heilung zur Proliferation von basalem Endometrium in das Myometrium mit sekund√§rer Muskelneubildung, n√§mlich zur Bildung von fokaler und diffuser Adenomyose.

Endometriose und Adenomyose geh√∂ren somit als Krankheitsbilder in das nosologische Konzept von Tissue Injury and Repair (TIAR). Die spezifische Situation des Uterus (‚ÄěTragik‚Äú) besteht darin, da√ü 1.) bei Verletzung des Uterus keine Ruhigstellung erfolgen kann und 2.) durch die Tatsache, da√ü der Uterus ein h√∂chst √Ėstrogen-sebsibles Organ ist, sich √ľber die Hyperperistaltik ein Teufelskreis entwickelt.

Literatur

Leyendecker G, Wildt L, Mall G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis: tissue injury and repair. Arch Gynecol Obstet. 2009 Oct;280(4):529-38. Epub 2009 Jul

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Chronologische Liste unserer publizierten wissenschaftlichen Arbeit zur Pathophysiologie von Endometriose und Adenomyose während der letzten 15 Jahre.

Der Artikel ‚ÄúEndometriosis and Adenomyosis ‚Äď a shared Pathophysiology‚ÄĚ befindet sich im Druck (Proceedings of the IVth International Congress on Endometriosis, Rome May 29-30, 2009). Er enth√§lt einige interessante historische Details zur Endometrioseforschung.
EndometriosisAndAdenomyosis.pdf

Leyendecker G, Wildt L, Mall G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis: tissue injury and repair. Arch Gynecol Obstet. 2009 Oct;280(4):529-38. Epub 2009 Jul

Kunz G, Herbertz M, Beil D, Huppert P, Leyendecker G. Adenomyosis as a disorder of the early and late human reproductive period Reprod Biomed Online. 2007 Dec;15(6):681-5.

Kunz G, Beil D, Huppert P, Leyendecker G. Oxytocin--a stimulator of directed sperm transport in humans. Reprod Biomed Online. 2007 Jan;14(1):32-9.

Leyendecker G, Kunz G, Kissler S, Wildt L. Adenomyosis and reproduction Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006 Aug;20(4):523-46.

G, Kunz G, Herbertz M, Beil D, Huppert P, Mall G, Kissler S, Noe M, Wildt L. Uterine peristaltic activity and the development of endometriosis.Leyendecker Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1034:338-55.

Kunz G, Beil D, Huppert P, Noe M, Kissler S, Leyendecker G Adenomyosis in endometriosis--prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging. Hum Reprod. 2005 Aug;20(8):2309-16. Epub 2005 May 26

Leyendecker G, Herbertz M, Kunz G, Mall G. Endometriosis results from the dislocation of basal endometrium Hum Reprod. 2002 Oct;17(10):2725-36.

Leyendecker G. Redefining endometriosis: Endometriosis is an entity with extreme pleiomorphism Hum Reprod. 2000 Jan;15(1):4-7. Review. No abstract available.

Kunz G, Beil D, Huppert P, Leyendecker G.. Structural abnormalities of the uterine wall in women with endometriosis and infertility visualized by vaginal sonography and magnetic resonance imaging Hum Reprod. 2000 Jan;15(1):76-82.

Noe M, Kunz G, Herbertz M, Mall G, Leyendecker G. The cyclic pattern of the immunocytochemical expression of oestrogen and progesterone receptors in human myometrial and endometrial layers: characterization of the endometrial-subendometrial unit. Hum Reprod. 1999 Jan;14(1):190-7.

Leyendecker G, Kunz G, Noe M, Herbertz M, Mall G. Endometriosis: a dysfunction and disease of the archimetra.Leyendecker G, Kunz G, Noe M, Herbertz M, Mall G. Hum Reprod Update. 1998 Sep-Oct;4(5):752-62. Review.

Kunz G, Herbertz M, Noe M, Leyendecker G. Sonographic evidence for the involvement of the utero-ovarian counter-current system in the ovarian control of directed uterine sperm transport. Hum Reprod Update. 1998 Sep-Oct;4(5):667-72.

Kunz G, Noe M, Herbertz M, Leyendecker G. Uterine peristalsis during the follicular phase of the menstrual cycle: effects of oestrogen, antioestrogen and oxytocin. Hum Reprod Update. 1998 Sep-Oct;4(5):647-54

Leyendecker G, Kunz G, Wildt L, Beil D, Deininger H. Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility. Hum Reprod. 1996 Jul;11(7):1542-51. Kunz G, Beil D, Deininger H, Wildt L, Leyendecker G The dynamics of rapid sperm transport through the female genital tract: evidence from vaginal sonography of uterine peristalsis and hysterosalpingoscintigraphy.. Hum Reprod. 1996 Mar;11(3):627-32

2. Der Schmerz bei peritonealen Endometrioseherden und dessen Verringerung durch operative Exzision der Herde.

Peritoneale Endometrioseherde verursachen mehr oder weniger ausgeprägte dysmenorrhoische Beschwerden. Durch gezielte operative Exzision lässt sich in vielen Fällen eine deutliche Reduktion der Schmerzen erzielen.

Kommentar von Ferticonsult:
Durch eine sorgf√§ltige bimanuelle gyn√§kologische Untersuchung und auch durch gezielten Druck mit der vaginalen Ultraschallsonde l√§sst sich h√§ufig ein punctum maximan der Schmerzempfindung lokalisieren. Nicht selten handelt es sich dabei um die Lgg sacro-uterina, die sich zudem straff und knotig anf√ľhlen. Eine Koagulation der Herde reicht nicht, sondern es muss die v√∂llige Exstirpation der Herde angestrebt werden.

Prof. Dr. med. G. Leyendecker

Literatur

Kaiser A, Kopf A, Gericke C, Bartley J, Mechsner S. The influence of peritoneal endometriotic lesions on the generation of endometriosis-related pain and pain reduction after surgical excision.

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3. Persistierender Schmerz bei Endometriose trotz optimaler Exzision der Herde als Hinweis auf das gleichzeitige Vorliegen einer Adenomyose

Die Autoren weisen darauf hin, dass bei Persistenz von Dysmenorrhoen und Dauerschmerzen trotz optimaler Exzision von Endometrioseherden eine gleichzeitig bestehende Adenomyose daf√ľr verantwortlich sein k√∂nnte.

Literatur

Parker JD, Leondires M, Sinaii N, Premkumar A, Nieman LK, Stratton P. Persistence of dysmenorrhea and nonmenstrual pain after optimal endometriosis surgery may indicate adenomyosis Fertil Steril 2006 Sep;86(3):711-5. Epub 2006 Jun 1

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4. Diagnose der Endometriose durch Nachweis von Nervenfasern mittels Endometriumsbiosie: Eine Doppelt-blind-Studie.

In die Funktionalis des eutopen Endometriums von Frauen mit Endometriose sprie√üen nicht myelinisierte sensorische Nervenfasern ein, die sich bei gesunden Frauen nicht nachweisen lassen. Solche Fasern finden sich auch in peritonealen Endometrioseherden und in Herden tief infiltrierender Endometriose. Die Autoren gehen der Fragestellung nach, inwieweit sich dieser Tatbestand f√ľr eine Diagnosestellung der Endometriose mittels endometrialer Probebiopsie nutzen l√§sst. Auf Grund der hohen Spezifit√§t (83%) und Sensitivit√§t (98%) der Methode wird die endometriale Biopsie als gleichwertig mit der histologischen Diagnosestellung durch einen erfahrenen Laparoskopiker betrachtet.

Literatur

Al-Jefout M, Dezarnaulds G, Cooper M, Tokushige N, Luscombe GM, Markham R, Fraser IS. Diagnosis of endometriosis by detection of nerve fibres in an endometrial biopsy: a double blind study. Hum Reprod. 2009 Aug 18. [Epub ahead of print]

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5. Die Dichte kleiner sensorischer Nervenfasern im Endometrium: Eine semi-invasisve Methode zur Diagnose von minimaler und milder Endometriose

Diese Autoren kommen bei einer gezielten Auswahl von F√§llen von Minimal- und milder Endometriose im Hinblick auf die Pr√§valenz von Nervenfasern im Endometrium bei Frauen mit Endometriose zu vergleichbaren Ergebnissen wie Al-Jefout et al. Unter gleichzeitiger Analyse neuronaler Marker erreicht die endometriale Probebiopsie in Bezug auf die Vorhersage einer pelvinen Endometriose Werte f√ľr Spefizifit√§t; Sensitivit√§t und Richtigkeit im Bereich von 95 bis 100%. Es m√ľssten weitere prospektive Studien durchgef√ľhrt werden.

Literatur

Bokor A, Kyama CM, Vercruysse L, Fassbender A, Gevaert O, Vodolazkaia A, De Moor B, F√ľl√∂p V, D'Hooghe T. Density of small diameter sensory nerve fibres in endometrium: a semi-invasive diagnostic test for minimal to mild endometriosis Hum Reprod. 2009 Aug 18. [Epub ahead of print]

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Kommentar von Ferticonsult

A. Pathophysiologie
Der Nachweis von Nervenfasern im eutopen Endometrium bei Frauen mit Endometriose und in den Endometrioseherden passt zu dem pathophysiologischen Konzept von Tissue Injury and Repair (TIAR) auf der Ebene des Uterus und der Endometrioseherde, wie es von uns vorgeschlagen wurde (Leyendecker et al., 2009; s. oben). Es handelt sich hierbei nicht um ein endometriose-spezifisches Ph√§nomen sondern um ein Ph√§nomen von Wundheilung schlechthin. Bei allen Verletzungs- und Wundheilungsvorg√§ngen kommt es zum Einsprie√üen von sensorischen Nervenfasern ais dem umliegenden in das betroffene Gewebe. Bei Sehnenverletzungen beispielsweise sprie√üen die Nervenfasern und auch Blutgef√§√üe aus dem peritendin√∂sen Gewebe in die Verletzungstelle ein, um sich nach abgeschlossener wieder zur√ľckzubilden. Dieses Ph√§nomen wird auch bei der Endometriose beobachtet. Wird der inflammatorische Prozess bei Endometriose durch die Gabe von Gestagenen oder √Ėstrogen-Gestagen-Kombinationspr√§parate ruhig gestellt, so lassen sich im eutopen Endometrium keine Nervenfasern mehr nachweisen. Das gilt sicherlich auch f√ľr die Spontanentwicklung bei oberfl√§chlichen Endometrioseherden, bei denen bekanntlicherweise zwischen roten, braunen und wei√üen Herden unterschieden wird. Die roten Herde sind floride und die wei√üen die in Spontanheilung befindlichen. Wie die roten Herde reich an molekularbiologischen Endometriosemarkern sind, so werden in ihnen vermutlich auch reichlich Nervenfasern gefunden. Bei Adenomyosen muss man auch zwischen floriden Wucherungen und ‚Äěausgebrandten‚Äú Herden unterscheiden. So wurden in Adenomyoseherden von perimenopausalen Frauen keine sensor√≠schen Fasern gefunden, wie ja auch eine perimenopausale Adenomyose als Zufallsbefund v√∂llig symptomlos sein kann, also ohne klinische Zeichen einer Inflammation.

B. Diagnose durch endometrial Probebiopsie
Al-Jefout et al. (s. oben) halten zur sicheren Diagnosestellung einen ‚Äěstarken und tiefen Zylinder‚Äú bioptischen Materials aus dem Endometrium f√ľr erforderlich. Man kann nur davor warnen, da√ü dies zu einer Routinema√ünahme zwecks Diagnose einer Endometriose wird. Die Entstehung iatrogener Endometriosen w√§re dadurch vorprogrammiert (siehe Zitat:

Zitat Gashaw et al., 2006 in Leyendecker et al, 2009).

Weite Teile unserer Profession w√ľrden ein solches diagnostisches Prozedere, so ist zu bef√ľrchten, allerdings begr√ľ√üen, wie an dem Pawlowschen Reflex ‚ÄöLaparoskopie, Hysteroskopie und Probebiopsie‚Äô zu erkennen ist.
In allerk√ľrzester Zeit wird man allerdings Spezialtampons entwickeln k√∂nnen, um molekularbiologisch Endometriosemarker im Menstrualblut nachzuweisen. (s. Kissler et al., 2005 in Leyendecker et al, 2009)

Prof. Dr. med. G. Leyendecker

Weitere Literatur zu endometrialen Nervenfasern bei Endometriose

Wang G, Tokushige N, Markham R, Fraser IS. Rich innervation of deep infiltrating endometriosis.Wang G, Tokushige N, Markham R, Fraser IS. Hum Reprod. 2009 Apr;24(4):827-34. Epub 2009 Jan 16.

Tran LV, Tokushige N, Berbic M, Markham R, Fraser IS. Macrophages and nerve fibres in peritoneal endometriosis. Hum Reprod. 2009 Apr;24(4):835-41. Epub 2009 Jan 9.

Berbic M, Schulke L, Markham R, Tokushige N, Russell P, Fraser IS. Macrophage expression in endometrium of women with and without endometriosis. Hum Reprod. 2009 Feb;24(2):325-32. Epub 2008 Dec 1

Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. Effect of progestogens and combined oral contraceptives on nerve fibers in peritoneal endometriosis. Fertil Steril. 2008 Oct 29. [Epub ahead of print]

Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. Effects of hormonal treatment on nerve fibers in endometrium and myometrium in women with endometriosis. Fertil Steril. 2008 Nov;90(5):1589-98. Epub 2007 Dec 3.

Mechsner S, Kaiser A, Kopf A, Gericke C, Ebert A, Bartley J. A pilot study to evaluate the clinical relevance of endometriosis-associated nerve fibers in peritoneal endometriotic lesions. Fertil Steril. 2008 Nov 1. [Epub ahead of print]

Al-Jefout M, Andreadis N, Tokushige N, Markham R, Fraser I. A pilot study to evaluate the relative efficacy of endometrial biopsy and full curettage in making a diagnosis of endometriosis by the detection of endometrial nerve fibers. Am J Obstet Gynecol. 2007 Dec;197(6):578.e1-4.

Mechsner S, Schwarz J, Thode J, Loddenkemper C, Growth-associated protein 43-positive sensory nerve fibers accompanied by immature vessels are located in or near peritoneal endometriotic lesions. Fertil Steril. 2007 Sep;88(3):581-7. Epub 2007 Apr 6.

Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. Different types of small nerve fibers in eutopic endometrium and myometrium in women with endometriosis. Fertil Steril. 2007 Oct;88(4):795-803. Epub 2007 Apr 23.

Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. A Nerve fibres in peritoneal endometriosis. Hum Reprod. 2006 Nov;21(11):3001-7. Epub 2006 Sep 1. .

Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. High density of small nerve fibres in the functional layer of the endometrium in women with endometriosis. Hum Reprod. 2006 Mar;21(3):782-7. Epub 2005 Oct 27.

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Gerhard Leyendecker