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10.11.2011
 
Sondernewsletter Nr. 17 (November 2011)
 
Blastozystenkultur

Dieser Newsletter befasst sich noch einmal intensiv mit der Blastozystenkultur im Rahmen von IVF/ICSI. Dies ist deshalb dringend erforderlich, da einige ambitionierte Websites Ă„rzte und Paare darĂĽber informieren wollen, was in der Reproduktionsmedizin angeblich falsch oder richtig sei.

Immerhin ist man sich mittlerweile darĂĽber einig, dass das deutsche Embryonenschutzgesetz (EschG) die Blastozystenkultur nicht verbietet. Die Ratgeber im Netz sind allerdings der Ansicht, dass die Blastozystenkultur nichts nĂĽtze und keinen Vorteil biete gegenĂĽber einem Transfer in einem sog. Teilungsstadium, d.h. an Tag 2 oder 3 der Embryokultur. Dann haben die Embryonen maximal das Vier- bzw. Achtzellstadium erreicht.

In der Blastozystenkultur erreichen Embryonen, die mit einer hohen Wahrscheinlichkeit zu einer Schwangerschaft führen können, das Stadium der „vollen“ oder „expandierten“ Blastozyste. Grundsätzlich muss ein Embryo, der unter natürlichen Bedingungen oder bei der künstlichen Befruchtung (IVF und ICSI) zur Schwangerschaft führt, fünf Tage nach der Imprägnation (Eindringen oder Einbringen des Samenfadens in die Eizelle) das Stadium der Blastozyste durchlaufen („große Broschüre“ und „kleine Broschüre“ auf der Homepage des Kinderwunschzentrums Darmstadt). Voraussetzung dafür ist, dass er über eine intakte genetische Ausstattung verfügt. Ist dies nicht der Fall und er erreicht deshalb nach fünf Tagen nicht das Blastozystenstadium, dann ist die Wahrscheinlichkeit seiner Einnistung gering und die Schwangerschaftsrate tendiert praktisch gegen Null.

Eigene und umfangreiche Daten aus der Literatur belegen, dass einerseits die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit höher und andererseits die Fehlgeburtenrate niedriger ist, wenn eine „gute“ Blastozyste an Tag 5 statt eines „guten“ Teilungsembryos an Tag 3 der Embryokultur übertragen wird. Dies liegt daran, dass ein „guter“ Tag-3 Embryo sich nach Transfer nicht zwingend in eine „gute“ Blastozyste weiter entwickelt, sondern seine weitere Reifung, wie unsere Untersuchungen zeigen, im Beeren- (Morula-) Stadium vermutlich durch genetische Defekte blockiert werden kann. Das Erreichen des Stadiums der „vollen“ und „expandierten“ Blastozyste signalisiert daher weitgehende genetische Intaktheit, was letztlich durch die damit verbundene hohe Schwangerschaftsrate belegt wird.

Viele Paare werden bestätigen können, dass ihnen beim Transfer von Embryonen an Tag zwei oder Tag drei nach Eizellgewinnung mitgeteilt wird, dass „gute“ Embryonen übertragen wurden. Das mag auch zutreffen. Nur: An Tag 2 oder 3 der Embryokultur lässt sich eben nicht vorherbestimmen, ob diese Embryonen auch tatsächlich nach Transfer in der Gebärmutterhöhle das Stadium der Blastozyste erreichen. Bei wiederholtem Ausbleiben einer Schwangerschaft wird dann häufig von einem „Implantationsfehler“ gesprochen und eine völlig sinnlose und darüber hinaus kostspielige Immunisierung empfohlen. Die sehr hohe Schwangerschaftsrate bis zu 80% bei Transfer von zwei expandierten Blastozysten weist im Umkehrschluss darauf hin, dass es sich bei Ausbleiben einer Schwangerschaft dann in der Regel nicht um einen Einnistungsdefekt auf der Ebene der Gebärmutterschleimhaut, sondern um eine nicht ausreichende Qualität der Embryonen handelt (siehe „kleine Broschüre“ des Kinderwunschzentrum Darmstadt).

Das Kinderwunschzentrum Darmstadt hatte bereits im Jahr 2001 (damals noch im Klinikum Darmstadt) die Blastozystenkultur in Verbindung mit dem PN-Scoring routinemäßig eingeführt, um einerseits vermehrte Einblicke in die frühe Embryonalentwicklung zu erhalten und andererseits die Paare im Hinblick auf ihr individuelles Prognoseprofil besser beraten zu können.

Die Behandlungsmethode des „deutschen Mittelweges“ (Günther, Taupitz und Kaiser, 2008¸ Bals-Bratsch et al, 2010; Frommel et al., 2010; „kleine Broschüre“) unterstreicht die Bedeutung der Blastozystenkultur im Behandlungskonzept der künstlichen Befruchtung. Auf eine kurze Formel gebracht bedeutet der „deutsche Mittelweg“, dass unter Berücksichtigung des sog. „individuellen Prognoseprofils“ so viele Eizellen im PN-Stadium in die Embryonenkultur eingebracht werden sollen wie erforderlich ist, um mit einer akzeptablen Wahrscheinlichkeit mindestens einen (maximal drei) einnistungsfähige Embryonen zu erhalten.

Mit der Einführung der Blastozystenkultur ist nämlich erkannt worden, dass im Mittel nur ca 20% (bis 30%) der Eizellen im PN-Stadium als Embryonen an Tag 5 der Kultur das Blastozystenstadium erreichen und praktisch nur diese das Potential zur Schwangerschaft haben. Die übrigen 70-80% sind de facto nicht vital. Das PN-Scoring erlaubt zwar das Aussortieren mikroskopisch grob defekter Eizellen im PN-Stadium, ermöglicht jedoch nicht deren Auswahl im Hinblick ihre spätere Implantationsfähigkeit als Embryonen. Insofern wurde von uns die „strikte Dreierregel“ als „Lotteriespiel“ mit der Gesundheit von Mutter und (im Falle einer Drillingsschwangerschaft) der Kinder charakterisiert. Die strikte „Dreierregel“ gilt unter Reproduktionsmedizinern und herausragenden Medizinrechtlern als obsolet.

Die Bestimmung des „individuellen Prognoseprofils“ erfolgt nach ärztlichem Ermessen. In die Planung des ersten Behandlungszyklus und insbesondere des Umfangs der Embryokultur dieses Zyklus (wie viele Eizellen im Vorkernstadium weiter zu Embryonen kultiviert werden sollen) fließen verschiedene Daten des Paares (Alter der Frau, anamnestische Daten, erhobene klinische und sonografische Befunde, Labordaten, Spermiogramm etc.) ein. Der erste Behandlungszyklus wird zeigen, ob sich überhaupt und ggf. wie viele Blastozysten, also potentiell einnistungsfähige Embryonen entwickelt haben. Es konkretisiert sich somit das individuelle Prognoseprofil. In einem Folgezyklus kann es dann erforderlich sein, den Umfang der Embryokultur zu vergrößern, ggf. auch sämtliche verfügbaren Eizellen im PN-Stadium der Embryokultur zuzuführen. Das wiederholte Ausbleiben der Embryonalentwicklung bis in das Blastozystenstadium kann ggf. auch die Grundlage für die Empfehlung sein, auf eine weitere Behandlung unter Verwendung eigener Ei- bzw. Samenzellen zu verzichten. Hier wird klar, dass es sinnlos ist, einer Frau eine Immunisierung zu empfehlen, wenn nicht klar ist, ob sich überhaupt Blastozysten entwickeln.

Der HCG-Anstieg im Blut als hormonales Zeichen einer Einnistung erfolgt frĂĽhestens an Tag 10 bis 11 nach dem Eisprung bzw. der Eizellgewinnung im Rahmen der kĂĽnstlichen Befruchtung. An Tag 13 nach der Follikelpunktion liegt der HCG-Spiegel im Blut bei vermutlich erfolgreicher Einnistung eines Embryos bei circa 50-70 mIE/ml. Dieser Wert verdoppelt sich bei normalem Verlauf etwa alle 2 Tage.

Es ist unser ärztliches Prinzip, unmittelbar am Ende eines Behandlungszyklus, ungeachtet der Tatsache, ob eine Schwangerschaft eingetreten ist oder nicht, ein ausführliches Gespräch mit dem Paar zu führen. Sämtliche Daten des Behandlungszyklus werden sorgfältig analysiert und besprochen. Hierbei spielt das Ergebnis der Blastozystenkultur eine entscheidende Rolle.

Was sind nun die Vorteile der Blastozystenkultur?

Grundsätzlich ist es die Öffnung der „black box“ der Embyonalentwicklung so nah wie möglich bis an den Zeitpunkt der Einnistung.

Der Transfer einer „guten“ Blastozyste führt zu einer höheren Schwangerschaftsrate als der Transfer eines „guten“ Drei-Tage-Embryos. Der Grund dafür ist, dass an Tag drei nicht sicher entschieden werden kann, welche der guten Tag-Drei-Embryonen sich überhaupt in eine Blastozyste weiter entwickeln. Erst die Blastozystenkultur führt zu einer weitgehenden Minimierung des Lotteriespiels. Ohne Blastozystenkultur lässt sich der deutsche Mittelweg nicht voll in eine Verbesserung des Behandlungserfolges umsetzen.

Das individuelle Prognoseprofil kann auf Grund der Daten des ersten, vielleicht nicht erfolgreichen Behandlungszyklus konkretisiert und die Planung des nächsten Zyklus entsprechend angepasst werden.

Eine Vorfestlegung hinsichtlich der Anzahl der zu übertragenden Embryonen (ein bis maximal drei Embryonen) kann von der Patientin bei Behandlungsbeginn nicht gefordert werden. Die Patientin ist grundsätzlich immer diejenige, die entscheidet, was in jedweder Behandlungsphase mit ihr geschieht (Zustimmung nach kompletter Aufklärung; „informed consent“). Sollte sie, nachdem sie vorher den Wunsch nach Transfer von zwei oder drei Embryonen geäußert hatte, beim Embryotransfer angesichts des Vorliegens von zwei oder drei hinsichtlich einer Schwangerschaft entwicklungsfähigen Embryonen Angst vor einer Mehrlingsschwangerschaft entwickeln, so kann sie auf dem Transfer nur eines einzigen Embryos bestehen (sog. „single embryo transfer“). Selbstverständlich kann sie auch entscheiden, welcher der Embryonen, nach Demonstration der Embryonen durch den Arzt, ihr übertragen werden soll. Die obigen Ausführungen zeigen, dass dies sinnvollerweise nur nach Blastozystenkultur möglich ist.

Siehe auch: Sonder-Newsletter Nr. 18: „Embryoscope: Zeitraffer-Videoüberwachung der Embryonalentwicklung“

Literatur

Papanikolaou EG, D'haeseleer E, Verheyen G, Van de Velde H, Camus M, Van Steirteghem A, Devroey P, Tournaye H. Live birth rate is significantly higher after blastocyst transfer than after cleavage-stage embryo transfer when at least four embryos are available on day 3 of embryo culture. A randomized prospective study. Hum Reprod. 2005 Nov;20(11):3198-203

Papanikolaou EG, Camus M, Kolibianakis EM, Van Landuyt L, Van Steirteghem A, Devroey P. In vitro fertilization with single blastocyst-stage versus single cleavage-stage embryos. N Engl J Med. 2006 Mar 16;354(11):1139-46

Papanikolaou EG, Camus M, Fatemi HM, Tournaye H, Verheyen G, Van Steirteghem A, Devroey P. Early pregnancy loss is significantly higher after day 3 single embryo transfer than after day 5 single blastocyst transfer in GnRH antagonist stimulated IVF cycles. Reprod Biomed Online. 2006 Jan;12(1):60-5

Della Ragione T, Verheyen G, Papanikolaou EG, Van Landuyt L, Devroey P, Van Steirteghem A. Developmental stage on day-5 and fragmentation rate on day-3 can influence the implantation potential of top-quality blastocysts in IVF cycles with single embryo transfer. Reprod Biol Endocrinol. 2007 Jan 26;5:2.

Papanikolaou EG, Kolibianakis EM, Tournaye H, Venetis CA, Fatemi H, Tarlatzis B, Devroey P. Live birth rates after transfer of equal number of blastocysts or cleavage-stage embryos in IVF. A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2008 Jan;23(1):91-9. Epub 2007 Oct 26

H.-L. GĂĽnther, J. Taupitz, P. Kaiser. Embryonenschutzgesetz. Juristischer Kommentar mit medizinisch-naturwissenschaftlichen EinfĂĽhrungen. Verlag W. Kohlhammer, 2008.

Bals-Patsch, M, Dittrich R, Frommel M. Wandel der Implementation des deutschen Embryonenschutzgesetzes. J Reproduktionsmed Endokrinol (2010) 7(2) 87-95

Frommel M, Taupitz, J, Ochsner A, Geisthövel F. Rechtslage der Reproduktionsmedizin in Deutschland. J Reproduktionsmed Endokrinol (2010) 7(2) 96-105

Prof. Dr. med. G. Leyendecker
Kinderwunschzentrum Darmstadt
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Gerhard Leyendecker