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Hyperprolaktinämie

  Inhaltsverzeichnis

  5. Therapie der Hyperprolaktinämie        5.2 Die Behandlung der hyperprolaktinämischen Sterilität

5.1 Dopaminagonisten

Die Hemmung der PRL-Sekretion durch die Dopaminagonisten beruht auf dem spezifischen dopaminergen Effekt der Mutterkornalkaloide, die eine hohe Affinität zu dem Dopamin(D2)-Rezeptor aufweisen. Wir unterscheiden nach ihrer Struktur 3 Gruppen.


  • Lysergsäure-Amid-Derivate (z. B. Bromocriptin = Pravidel®),
  • Amino-Ergolin-Derivate (Lisurid = Dopamin ®, Cabergolin = Dostinex®) und
  • Clavin-Derivate (z. B. Pergolid).


Der einzige Nicht-Mutterkorn-Dopaminagonist mit ausgeprägter Affinität zum D2-Rezeptor ist das Quinagolid (=Norprolac®).

Dopaminagonisten unterscheiden sich in ihrer biologischen Aktivität, ihrer Halbwertzeit sowie ihrer Verträglichkeit (Tab. 7, Abb. 11).

Bromocriptin war der erste Dopaminagonist, der zur Behandlung der Hyperprolaktinämie zur Verfügung stand. Somit liegt für dieses Präparat die größte Erfahrung vor, auch was mögliche Nebenwirkungen und insbesondere Mißbildungen hervorrufende (teratogene) Wirkungen betrifft. Bromocrip tin gilt deshalb immer noch als Goldstandard (Tab. 7). Zu den Dopaminagonisten der ersten Generation zählt auch Lisurid und das in Deutschland nicht erhältliche Tergurid. Zu den Dopaminagonisten der zweiten Generation zählt Cabergolin und das Non-Ergot-Präparat Quinagolid. Die anderen Dopaminagonisten sind entweder in Deutschland nicht erhältlich oder für die Indikation Hyperprolaktinämie nicht zugelassen (z. B. Pergolid, das nur für das Parkinsonsyndrom zugelassen ist).


Abb. 11


Abb. 11: Hemmungen der Prolaktinfreisetzung nach einmaliger oraler Gabe von verschiedenen Dopaminagonisten. Die DA-Agonisten unterscheiden sich in ihrer Wirksamkeit und in ihrer biologischen Halbwertzeit.

Präparat/ Generica

Handelspräparat

Dosierung [mg]

Einnahmeintervall

Bemerkungen

Bromocriptin

Pravidel® / Kirim®

1,25 - 20

1 - 3 x / Tag

"Goldstandard"

Lisurid

Dopergin® / Cuvalit®

0,2 - 2,6

2 - 3 x / Tag

Alternative zu Bromocriptin

Quinagolid

(CV 205 - 502)

Norprolac®

0,075 - 0,75

1 x / Tag

DA-Agonist der "2. Generation"

Cabergolin

Dostinex®

0,5 - 2,0

2 - 4 / Woche

DA-Agonist der "2. Generation"

Metergolin

Liserdol®

4 - 16

3 x / Tag

DA-Agonist und partieller Serotoninantagonist; nur bei mäßig ausgeprägter Hyperprolaktinaemie



Tab. 7: Dopaminagonisten zur Behandlung der Hyperprolaktinaemie

Die längste biologische Halbwertzeit hat Cabergolin, das deshalb nur ein- bis zweimal pro Woche gegeben werden muß. Quinagolid muß auch nur einmal pro Tag gegeben werden im Gegensatz zu den Dopaminagonisten der ersten Generation, die in der Regel zwei- bis dreimal pro Tag verabreicht werden müssen (Abb. 11).

Zu den akuten Nebenwirkungen der Dopaminagonisten zählen niedriger Blutdruck im Stehen (orthostatische Hypotension), Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Langfristig werden mitunter auch Kopfschmerzen, trockene Nasenschleimhaut, selten psychotische Veränderungen und kälteempfindliche Gefäßkrämpfe im Bereich der Finger beobachtet (Tab. 8).

Orthostatische Hypotension
Schwindel
Ăśbelkeit, Brechreiz, Kopfschmerzen
Trockene Nase
Verstopfung
Digitale Vasospasmen
Psychosen (Halluzinationen)
Herzrhythmusstörungen
Gewichtsabnahme


Tab. 8: Nebenwirkungen der Dopamin-Agonisten

Aus diesem Grund muß die Therapie mit Dopaminagonisten in sehr niedriger Dosis begonnen werden, die Medikamente werden immer direkt nach der Mahlzeit eingenommen und die erste Gabe erfolgt nach dem Abendessen. Auch wenn die Bromocriptinbehandlung einschleichend begonnen wird (z. B. 1,25 mg Bromocriptin am Abend), wird bei etwa 20 % der Patienten eine Bromocriptin- oder auch Lisurid-Intoleranz beobachtet. So können Sterilitätspatientinnen trotz hoher Motivation gelegentlich nicht mit oralen Bromocriptingaben behandelt werden. Nur selten kann die Intoleranz durch Wechsel auf ein Alternativpräparat der ersten Generation durchbrochen werden. Bei Patienten mit Intoleranz gegenüber Dopaminagonisten der ersten Generation empfiehlt sich ein Umsetzen auf Dopaminagonisten der 2. Generation, also Cabergolin oder Quinagolid, das in der Regel erfolgreich ist.

Cabergolin, das nur ein- oder zweimal pro Woche verabreicht werden muĂź, wird besser toleriert als Bromocriptin. In einer 1994 publizierten groĂźen Doppelblindstudie von Webster et al. in der Bromocriptin mit Cabergolin an ĂĽber 300 Patientinnen verglichen wurde, konnte gezeigt werden, daĂź Cabergolin effektiver und im Vergleich zu Bromocriptin auch mit weniger Nebenwirkungen behaftet ist (Tab.9). In Abbildung 12 ist eine Patientin mit Kinderwunsch zu sehen, bei der die maximale, gerade noch tolerierte Bromocriptin-Dosis zu keiner, die gut tolerierte Cabergolin-Therapie hingegen zu einer Normalisierung der PRL-Spiegel mit anschlieĂźender Schwangerschaft gefĂĽhrt hatte.

Effekt

Bromocriptin

Cabergolin

(n = 231)

(n = 221)

Patientinnen (%)

Ăśbelkeit

115 (50)

68 (31)

Erbrechen

22 (10)

10 (4)

Verstopfung

21 (9)

15 (7)

Kopfschmerzen

68 (29)

66 (30)

Schwindel

59 (26)

55 (25)

Gastrointestinale Beschwerden

45 (20)

34 (15)

Schwäche

41 (18)

29 (13)

Brustschmerzen

12 (5)

10 (4)

Depression

4 (2)

7 (3)

Hitzewallungen

5 (2)

7 (3)



Tab. 9: Nebenwirkungen von Bromocriptin und Cabergolin bei hyperprolaktinämischen Frauen
Webster et al., N. Engl. J. Med. 331 (1994), 904



Abb. 12


Abb. 12: Cabergolinbehandlung bei Bromocriptinunverträglichkeit. Maximal tolerierte Dosen von 10 - 12,5 mg Bromocriptin pro Tag führten zu keiner Normalisierung der Prolaktinspiegel. Eine hochdosierte Cabergolintherapie mit 2,5 mg pro Woche wurde gut vertragen, führte zu normalen Prolaktinspiegeln mit regelrechtem Eisprung und einer problemlos verlaufenden Schwangerschaft.


Die mittlere Dosierung von Cabergolin liegt bei 0,5 - 1, selten ĂĽber 2,5 mg/Woche (Tab.9).

Quinagolid , der einzige Non-Ergot-Dopaminagonist, hat ebenfalls eine lange Halbwertzeit und wird in der Regel besser als Bromocriptin vertragen. Abbildung 13 zeigt eine Patientin, die mit Quinagolid, nicht aber mit Bromocriptin, normale PRL-Spiegel erreichte, was zu einer unkomplizierten Schwangerschaft fĂĽhrte.


Abb. 13


Abb. 13:Quinagolidtherapie bei Bromocriptinunverträglichkeit. Die 30jährige Mikroprolaktinompatientin vertrug maximal 2,5 mg Bromocriptin pro Tag, was nicht zu einer Normalisierung der Eierstockfunktionsstörung führte. Erst die Gabe von Quinagolid (Norprolac®) führte zu normalen Menstruationszyklen mit Eisprung und einer unauffälligen Schwangerschaft. Die Patientin hatte postpartal nahezu in den Normbereich abfallenden Prolaktinspiegel und entsprechend weiterhin regelrechte menstruelle Zyklen (siehe auch Text).


Die Therapie mit Quinagolid wird mit einer Dosierung von 50 µg pro Tag begonnen, was nach wenigen Tagen auf 75 µg gesteigert wird. Mittlere Dosen für die Behandlung einer Hyperprolaktinämie bzw. eines Prolaktinoms liegen bei 75 bis 300 µg pro Tag (Tab. 7).

Neben der Intoleranz gegenüber Bromocriptin und Lisurid gibt es auch eine echte Resistenz. Oft sind allerdings Intoleranz und Resistenz nicht klar unterscheidbar. Ist eine Bromocriptin-Resistenz wahrscheinlich, ist ebenfalls ein Therapieversuch mit Cabergolin oder Quinagolid gerechtfertigt, da in einigen Fällen diese Präparate zu einer befriedigenden Senkung der PRL-Spiegel führen, was durch die Bromocriptin-Therapie - auch in hoher Dosierung - nicht gelungen ist. Gelegentlich besteht eine komplette Resistenz gegenüber allen Dopaminagonisten. In diesem Fall ist es im Rahmen der Enddifferenzierung der Prolaktinome zu einem Dopamin-Rezeptorverlust gekommen. Allerdings können auch Postrezeptordefekte zu einer kompletten Dopaminagonistenresistenz führen.

Nach medikamentöser Normalisierung der PRL-Spiegel kommt es bei der Frau zum Wiederauftreten normaler ovulatorischer Zyklen, beim Mann zu einer Restitutio von Libido und sexueller Potenz, was die funktionelle Ursache der hyperprolaktinämischen Keimdrüsenfunktionsstörung dokumentiert.

Beim Mikroprolaktinom und intrasellärem Makroprolaktinom wird die Hyperprolaktinämie durch Bromocriptin-Dosen zwischen 2,5 und 10 mg pro Tag bzw. äquivalenten Dosen anderer Dopaminagonisten praktisch in jedem Fall normalisiert (Abb. 14). Beim Makroadenom sind häufig höhere Dosierungen erforderlich (Abb. 14). Bei invasiven Makroprolaktinomen sind die Dopaminagonisten ebenfalls die Therapie der Wahl, da sie nicht nur die PRL-Sekretion hemmen, sondern zu einer eindrucksvollen Schrumpfung des Tumors führen (Abb. 15 - 17).


Abb. 14


Abb. 14: Prolaktinspiegel vor und unter Bromocriptinbehandlung.
A.: Von den 66 Patienten mit Makroprolaktinomen sind viele frĂĽher operiert worden.
B.: Bei 73 Patienten mit Mikroprolaktinomen konnte eine normale Gonadenfunktion durch die Bromocriptintherapie erreicht werden. Bei den wenigen Patienten, bei denen die Prolaktinspiegel nicht in den Normbereich abgefallen waren, war die KeimdrĂĽsenfunktion schon in Ordnung, so daĂź eine weitere Steigerung der Medikation nicht notwendig war. Die Normalisierungsrate der Prolaktinspiegel nimmt mit Ansteigen der basalen Prolaktinspiegel ab (Makroprolaktinompatienten). Die zur Senkung der Prolaktinspiegel erforderliche Dopaminagonisten-Tagesdosis nimmt mit steigenden basalen Prolaktinsspiegeln zu (siehe oben).


Abb. 15a


Abb. 15b


Abb. 15: Suprasellär sich ausdehnendes Makroprolaktinom.
A. vor und B. nach Behandlung mit Bromocriptin. Vor der Therapie sieht man in der coronaren Projektion der Kernspintomographie einen bis zum Chiasma opticum reichenden, z. T. zystischen Tumor. Nach 3monatiger Therapie mit 7,5 mg Bromocriptin pro Tag ist es zu einer deutlichen Verkleinerung des Adenoms gekommen. Die Sehnerven sind wieder frei, die supraselläre Zisterne ist jetzt bis in die Sella turcica hineinreichend nachweisbar



Abb. 16


Abb. 16: Erfolgreiche medikamentöse Behandlung eines invasiv in die Schädelbasis und nach cranial wachsenden Makroprolaktinoms (Computertomographie). A vor und B unter einer medikamentösen Behandlung mit Dopaminagonisten.

Es ist unter der Behandlung zu einer völligen Rückbildung des invasiv wachsenden Tumors gekommen, der aufgrund seiner Ausdehnung einer operativen Therapie gar nicht zugänglich gewesen wäre. Die extrem erhöhten Prolaktinspiegel von 37.000 µg/l sind unter der Behandlung auf 21 µg/l in den Normbereich abgefallen. Es handelt sich hier um eine computertomographische Darstellung. Das Zeitintervall zwischen den beiden Computertomographien beträgt 2 Jahre, in denen der Patient kontinuierlich mit Dopaminagonisten behandelt wurde.



Abb. 17


Abb. 17: .: Männlicher Patient mit Makroprolaktinom, 43 Jahre. A. Verlauf der Prolaktinspiegel.

B. Verhalten des Tumorvolumens unter einer Dopaminagonistentherapie. Die Behandlung mit Quinagolid führt zu einer Normalisierung der Prolaktinspiegel und zu einer erheblichen Volumenreduktion des weit nach oben extendierenden Makroprolaktinoms (unterer Teil der Abbildung). Nach Umstellung auf Cabergolin bleibt der Prolaktinspiegel normalisiert und die Schrumpfung des Tumors nimmt weiter zu. Sowohl in der sagittalen als auch in der coronaren Projektion sieht man, daß der suprasellär extendierende Tumor, der sich konvex bis zum Sehnerven ausdehnt, nach 5monatiger Behandlung deutlich kleiner geworden ist und einen konkaven Aspekt angenommen hat (unten). Wo einst der suprasellär extendierende Tumorzapfen nachweisbar war (rechts oben), läßt sich jetzt der Hypophysenstiel in coronarer Darstellung eindeutig erkennen (rechts unten).



Die Tumorschrumpfung wird auch dann beobachtet, wenn die PRL-Spiegel nicht in den Normalbereich abfallen. Andererseits kann eine Tumorschrumpfung ausbleiben, obwohl die PRL-Spiegel normalisiert worden sind.

Im Verlauf einer Langzeittherapie kommt es zur Vernarbung des Tumors, so daĂź die PRL-Spiegel nach Absetzen einer Langzeit-Dopaminagonistenbehandlung nicht mehr auf den Ausgangswert ansteigen bzw. der Tumor nicht wieder voll expandiert, was nach kĂĽrzerer Therapiedauer in der Regel beobachtet wird.

Allerdings findet man bei der großen Mehrzahl der Patienten auch nach effektiver PRL-suppressiver Therapie über 10 Jahre und länger einen Wiederanstieg der unter Therapie normalisierten PRL-Spiegel.

Versuchsweises Absetzen der Dopaminagonistentherapie (AuslaĂźversuch) sollte bei Mikroprolaktinomen nicht vor 3, bei Makroprolaktinomen erst nach 6 Jahren PRL-normalisierender Therapie erfolgen.

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Gerhard Leyendecker