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Phytoöstrogene

Definition
Hormon√§hnliche Pflanzenstoffe die sowohl √∂strogene als auch anti√∂strogene Wirkungen aufweisen und daher zutreffender als Phyto-SERM (Selektive √ĖstrogenRezeptorModulatoren) bezeichnet werden. Die uns am besten bekannten SERMS sind z.B. Tamoxifen und Raloxifen.

Vorkommen
Sojabohne, T√ľrkischer Rhabarber, Rotklee, Schlangenkraut, H√ľlsenfr√ľchte, Vollkornprodukte, div. Obst- und Gem√ľsesorten

Wie kam es zur Entdeckung der Phytoöstrogene?
Im asiatischen Raum liegt sowohl die Inzidenz kardiovaskul√§rer Erkrankungen als auch die Rate hormonabh√§ngiger Malignome wesentlich niedriger als in den westlichen Industrienationen. Asiatische Frauen leiden im allgemeinen weniger unter klimakterischen Beschwerden als Frauen in der westlichen Welt. Dass es sich hierbei nicht um genetisch bedingte Effekte handelt, zeigen Migrationsstudien: bei Asiaten, die aus ihren Heimatl√§ndern in westliche Staaten emigrieren, zeigt sich ein deutlicher Anstieg der aufgef√ľhrten Erkrankungen. So wird vermutet, dass neben Lebensstil und kulturellen Faktoren (Erziehung und Einstellung der Gesellschaft zur Menopause) vor allem die Ern√§hrung einen pr√§ventiven Effekt auf die genannten Erkrankungen aus√ľbt. In Asien, wo Soja zu den Grundnahrungsmitteln geh√∂rt, liegt die t√§glich aufgenommene Isoflavonmenge bei 20 ‚Äď 80 mg/Tag. Im Gegensatz dazu werden in den westlichen L√§ndern nur etwa 1 - 3 mg/Tag konsumiert. Diese Unterschiede im di√§tetischen Verhalten werden seit den ersten Arbeiten von Adlercreutz et al. immer wieder mit der Pr√§valenz hormonabh√§ngiger Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Phytoöstrogene gehören zu den biologisch aktiven Pflanzenbestandteilen. Ihre Gesamtzahl wird auf etwa 50.000 geschätzt. Etwa 10.000 Phytoöstrogene kommen in Nahrungsmitteln vor, nur ein Bruchteil von ihnen ist bisher erforscht.

Phytoöstrogene werden in drei Gruppen unterteilt:


  1. Isoflavone (Genistein, Daidzein). Vorkommen: Soja, (die h√∂chste Konzentration enth√§lt die Sojabohne mit 3 - 4 mg /g Protein, Sojaprodukte enthalten 2 mg/g Protein), Bohnen, Obst, Gem√ľse


  2. Lignane (Enterolacton, Enterodiol). Vorkommen: Beeren, Vollkorngetreide, Leinsamen


  3. Coumestane (Coumestrol). Vorkommen: Alphasprossen, Rotklee

Die mit Abstand meisten klinischen und experimentellen Studien beziehen sich auf Genistein, d.h. die uns bekannten Daten zu Wirkungen und Nebenwirkungen der Phytoöstrogene beziehen sich auf die Soja-Isoflavone.

Molekulare Struktur
Soja-Isoflavone sind heterozyklische Phenole, also nicht steroidale Molek√ľle, die dennoch strukturelle √Ąhnlichkeiten mit dem 17-beta √Ėstradiol und dem Tamoxifen haben. Der Phenolring ist die Voraussetzung f√ľr die Bindung an den alpha- und beta-√Ėstrogenrezeptor. Die √∂strogene Potenz der Phyto√∂strogene ist gegen√ľber dem 17‚Äďbeta-√Ėstradiol um den Faktor 10-2 bis 10-3 geringer. Durch entsprechende Nahrungsaufnahme kann allerdings die Serumkonzentration der Isoflavon soweit erh√∂ht werden, dass durchaus endokrine Effekte erzielt werden k√∂nnen.

Phytoöstrogene und Mammakarzinom
Die Inzidenz hormonabh√§ngiger Malignome weist weltweit gro√üe geographische Unterschiede auf. Die These, dass di√§tetische Aspekte eine entscheidende Rolle bei der Genese dieser Karzinome spielen, wurde durch so genannte Migrationsstudien gest√ľtzt. Die Mammakarzinom‚ÄďInzidenz stieg bei Japanerinnen, die in westlich L√§nder emigrierten und damit zwangsl√§ufig ihren Lebens- und Ern√§hrungsstil √§nderten, deutlich an. √Ąhnliche Ergebnisse liegen bei emigrierten japanischen M√§nnern f√ľr das Prostatakarzinom vor. Neben allgemeinen Faktoren, die die asiatische K√ľche von der westlichen unterscheidet (mehr Gem√ľse, weniger Fett) wurden die Phyto√∂strogene als krebspr√§ventive Substanzen entdeckt.


  1. Phyto√∂strogene bewirken eine kompetitive Hemmung des √Ėstrogenrezeptors
    Die Rolle der √Ėstrogene in der Genese des Mammakarzinoms wird in der Literatur kontrovers diskutiert. √Ėstrogene sind an der Induktion des Malignoms offensichtlich nicht beteiligt, wohl aber in der Promotion. Dies erkl√§rt, warum eine verl√§ngerte Lebensexposition gegen√ľber endogenen √Ėstrogenen mit einer erh√∂hten Brustkrebsinzidenz einhergeht. Als schwach wirksame √Ėstrogene konkurrieren die Isoflavone mit den endogenen √Ėstrogenen um die √Ėstrogenrezeptoren. Durch diese kompetitive Hemmung wird der proliferationsf√∂rdernde Effekt der endogenen √Ėstrogene auf hormonsensibles Gewebe reduziert.


  2. Phyto√∂strogene stimulieren in der Leber die SHBG-Synthese und reduzieren damit den Wirkspiegel der biologisch aktiven endogenen √Ėstrogene.


  3. Phyto√∂strogene wirken als selektive √Ėstrogenrezeptor-Modulatoren (SERMS)
    Das Ph√§nomen, dass ein und dieselbe Substanz sowohl √∂strogene als auch anti√∂strogene Wirkung aus√ľben kann erkl√§rt sich durch die Tatsache, dass es zwei √Ėstrogenrezeptoren gibt (ERalpha und ERbeta), die unterschiedliche organspezifische Verteilungsmuster aufweisen. Genistein kann an beide Rezeptoren binden, zeigt aber eine zwanzigfach h√∂here Affinit√§t zu Erbeta, an dem es haupts√§chlich antagonistisch wirket. ERbeta befindet sich haupts√§chlich an der Brustdr√ľse, den Ovarien, dem Uterus, der Prostata und der Lunge.


  4. Phyto√∂strogene zeigen in vitro Antiangiogenese‚ÄďEffekte
    Die Neoangiogenese ist ein entscheidender Faktor im Rahmen der Tumorpromotion. Ab einer gewissen Gr√∂√üe muss es einem Tumor gelingen, Anschluss an das Gef√§√üsystem zu erlangen, um sein weiteres Wachstum zu gew√§hrleisten. Hierzu ist ein sehr komplexer Prozess erforderlich: Stimulation, Proliferation, Migration und schlie√ülich die Ausformung epithelialer Zellen in vaskul√§re Strukturen. F√ľr die endogenen √Ėstrogene konnte nachgewiesen werden, dass sie einige Schritte der Tumorangiogenese f√∂rdern. Genistein erwies sich in In-vitro-Studien als potenter Angiogenesehemmer. Sowohl die Endothelzellmigration als auch die kapill√§re Transformation konnte unterdr√ľck werden.


  5. Phytoöstrogene sind Antioxidantien
    In der Literatur verdichten sich die Hinweise, dass freie Radikale eine Schl√ľsselrolle bei degenerativen und altersassoziierten Erkrankungen spielen. Durch die Induktion von chromosomalen Mutationen kommt ihnen auch ein karzinogener Effekt zu. Phyto√∂strogene zeigen sowohl in vitro als auch in vivo ausgepr√§gte antioxidative Eigenschaften. Die st√§rkste antioxidative Eigenschaft weist das Equol auf, ein Metabolit der Isoflavone, dessen molekulare Struktur derjenigen der Tocopherole (Vitamin E) √§hnelt.


  6. Phytoöstrogene sind Tyrosinkinase-Hemmer
    Einige Enzyme wie die Tyrosinkinase und die DNA‚ÄďTopoisomerase sind Kofaktoren der Karzinogenese. Mit Hilfe verschiedener Wachstumfaktoren wirken sie auf die Zellproliferation und ‚Äďtransformation. Genistein zeigt sich in vitro als ein spezifischer Inhibitor der Tyrosinkinase, der Topoisomerase und der Histidinkinase. Durch diese ersten Laboruntersuchungen lassen sich die krebspr√§ventiven Effekte der Phyto√∂strogene erkl√§ren. Synthetische Tyrosinkinasehemmer werden zur Zeit in experimentellen Studien auf ihre therapeutischen M√∂glichkeiten bei Karzinomerkrankungen untersucht. Es ist noch zu fr√ľh, um klinische R√ľckschl√ľsse zu ziehen.


  7. Phytoöstrogene sind 5-alpha-Reduktasehemmer
    Die 5-alpha-Reduktase, ein prostataspezifisches Enzym, ist f√ľr die enzymatische Konversion des Testosterons in den biologisch wirksameren Metaboliten Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich. DHT spielt bei der Promotion und Progression des Prostatakarzinoms eine Schl√ľsselrolle. Der Einsatz von 5-alpha-Reduktasehemmern geh√∂rt daher zu den urologischen Basisstrategien in der Therapie des Prostatakarzinoms. Der hohe Anteil von Phyto√∂strogenen in der asiatischen Ern√§hrung und die deutlich geringere Aktivit√§t der 5-alpha-Reduktase bei asiatischen M√§nnern im Vergleich zu Amerikanern bietet die plausible Erkl√§rung f√ľr die niedrige Inzidenz des Prostatakarzinoms bei asiatischen M√§nnern.


Studien zur klinischen Wirksamkeit von Phytoöstrogenen (Isoflavonen) kamen zu sehr diskordanten Ergebnissen:
Von insgesamt f√ľnf Studien, die den Zusammenhang von Phyto√∂strogen-Aufnahme und Mammakarzinominzidenz untersucht haben, zeigen drei eine signifikante Risikoverminderung f√ľr das pr√§menopausale Mammakarzinom. Eine Studie (Messina et al. 1997) belegt ein vermindertes Risiko f√ľr postmenopausale Frauen.

In allen Studien wurde nur die t√§glich konsumierte Phyto√∂strogenmenge gemessen. Die Resorptionsf√§higkeit von Isoflavonen ist individuell sehr unterschiedlich. In den meisten Studien wurden nur die t√§glich aufgenommenen Mengen an Isoflavonen dokumentiert, jedoch keine Serumspiegel oder Metaboliten im Urin bestimmt. Deshalb stellt sich die Frage, ob ein ausbleibender Effekt ein Beweis f√ľr die Unwirksamkeit oder der Ausdruck einer ungen√ľgenden Resorption ist. Eine Studie von Ingram et al. 1997 zeigte eine eindeutige Korrelation zwischen der Isoflavonmetabolitenmenge im Urin und der Abnahme der Mammakarzinomrisikos. Zu einem √§hnlichen Ergebnis waren Adlercreutz et al. bereits 1982 gekommen.

Untersuchungen √ľber den Einsatz von Phyto√∂strogenen in der Therapie des klinisch manifesten Mammakarzinoms liegen noch nicht vor. Im Tierversuch konnten von Gotoh et al 1998 eine gesteigerte Wirksamkeit von Tamoxifen feststellen, wenn die Versuchstiere gleichzeitig Soja-Isoflavone erhielten.

Bisher ist es noch verfr√ľht, aus solchen Tierexperimenten R√ľckschl√ľsse auf die Therapie des Mammakarzinoms beim Menschen zu ziehen. Die Rolle der Phyto√∂strogene bleibt bis zum Vorliegen aussagekr√§ftiger Studien auf den Bereich der Prim√§r- und Sekund√§rpr√§vention beschr√§nkt. Es sollte nicht vergessen werden, dass es nicht die Isoflavone alleine sind, denen eine protektive Rolle in der Brustkrebspr√§vention zukommt. Eine Reihe von Lebensstil- und Ern√§hrungsfaktoren (Abbau von √úbergewicht, Reduktion des Alkoholkonsums, regelm√§√üige Bewegung) wurden inzwischen als krebspr√§ventiv identifiziert. Entsprechende Empfehlungen wurden von der Deutschen Krebsgesellschaft ver√∂ffentlicht.

Phytoöstrogene in der Hormonersatztherapie
Lebensqualität während und nach der Menopause hängt von folgenden Faktoren ab:

  1. subjektive klimakterische Beschwerden:
    Hitzewallungen (sog. Hot flush), Reizbarkeit, Schlafst√∂rungen, Schwei√üausbr√ľche


  2. Langzeitfolgen den Hormonmangels:

    • ZNS (Morbus Alzheimer)

    • Gef√§√üsystem (Arteriosklerose, Herz- und Hirninfarkt)

    • Skelettsystem (Osteoporose und Arthrose)

    • Leber (Lipidstoffwechsel)

    • Urogenitaltrakt (Inkontinenz)


Gefäßsystem
Die protektive Wirkung der Phyto√∂strogene gegen kariovaskul√§re Erkrankungen wird durch epidemiologische Studien gest√ľtzt, die eine deutlich geringere Inzidenz von kardiovaskul√§ren Erkrankungen im asiatischen Raum belegen. Eine Studie von Anderson et al. zeigte, dass bei einer t√§glichen Aufnahme von 40 ‚Äď 50 mg Soja-Isoflavonen das Gesamtcholesterin signifikant um durchschnittlich 24 % sinkt. Die Cholesterinsenkung bezog sich selektiv auf das gef√§√üsch√§digende LDL-Cholesterin. Die HDL-Cholesterin-Fraktion blieb erhalten bzw. stieg leicht an.

Phyto√∂strogene haben einen protektiven Effekt auf die Arteriosklerose. Dies ist auch f√ľr die endogenen √Ėstrogene bekannt, jedoch steht dem protektiven Effekt im arteriellen System das Thromboserisiko im ven√∂sen System gegen√ľber. Phyto√∂strogene haben als Tyrosinkinase-Inhibitoren die Funktion eines Thrombozytenaggregationshemmers. Die Thyrosinkinase ist ein entscheidender Faktor in der Induktion der Thrombozyten-Aggregation.

Skelettsystem
√Ėstrogenmangel f√ľhrt zu einem erh√∂hten Knochenturnover durch erh√∂hte Osteoblasten- und noch h√∂here Osteoklastenaktivit√§t und damit zur Osteoporose und zu einer erh√∂hten Frakturgef√§hrdung der postmenopausalen Frauen. Epidemiologische Studien zeigen eine niedrigere Rate an osteoporotisch bedingten Frakturen im asiatischen Raum, was wiederum auf die phyto√∂strogenreiche Nahrung zur√ľckgef√ľhrt wird. Im Tierversuch konnte an ovarektomierten Ratten der Verlust an Knochenmasse durch die Gabe von Genistein verhindert werden. In einer klinischen Studie wiesen Potter et al. eine Zunahme der Knochendichte bei postmenopausalen Frauen nach, die sechs Monate lang isoflavinangereicherte Nahrung zu sich genommen hatten.
Ipriflavon, ein synthetisches Isoflavon‚ÄďDerivat, wird in einigen L√§ndern zur Osteoporoseprophylaxe bereits eingesetzt. In einer Dosierung von 200 - 600 mg/d verhindert es den Knochenabbau bei postmenopausalen Frauen sowohl im vertebralen als auch im peripheren Skelettsystem. Aus der Wirksamkeit des sythetischen Isoflavons eine Wirksamkeit der pflanzlichen Isoflavone abzuleiten, ist jedoch nicht zul√§ssig.

Klimakterische Beschwerden
Auch in diesem Bereich zeigen epidemiologische Studien, dass Frauen im asiatischen Raum weniger unter psychovegetativen Beschwerden leiden, als in westlichen L√§ndern. 80 % aller Frauen im Westen klagen √ľber Hitzewallungen, im asiatischen Raum sind es dagegen nur 20 %. Der h√∂here Phyto√∂strogenanteil in der asiatischen Nahrung wurde auch hierf√ľr verantwortlich gemacht. In einer von Scambia et al. ver√∂ffentlichten Studie konnte mit einem Isoflavon-Pr√§parat eine statistisch relevante Reduktion von Hitzewallungen bei postmenopausalen Frauen gegen√ľber einer Plazebogruppe nachgewiesen werden. Verglichen mit einer Reduktion der Symptomatik um 90 % durch die Gabe der klassischen Hormonersatztherapie konnte in der Gruppe mit Isoflavon nur eine Reduktion um 45 % erreicht werden. Der Effekt der Phyto√∂strogene ist in diesem Bereich dem der endogenen √Ėstrogene deutlich unterlegen.

Mögliche Risiken und Nebenwirkungen
Da vor dem Hintergrund der aktuellen Diskussion um Nutzen und Risiken der Hormonersatztherapie durch Studien nicht hinreichend geklärt ist, ob eine Steigerung der Mamma- und der Corpuskarzinominzidenz unter HRST zu verzeichnen ist, ist Vorsicht geboten. Phytoöstrogene haben selbsverständlich auch östrogene Wirkung. In einer Studie konnte im Tierversuch an athymen Mäusen gezeigt werden, dass Genistein das Wachstum einer bestimmten Mammakarzinomzellinie fördert. In-vivo-Studien, die eine krebsfördernde Wirkung zeigen, existieren nicht.

Fragen und Fazit
Welches ist die optimale Dosierung? Sollte sie sich in dem Bereich bewegen, den Asiaten mit ihrer sojareichen Diät erreichen? Oder sollten wir deutlich höhere Dosen verwenden?
Wie l√§sst sich die Resorption und damit die Bioverf√ľgbarkeit von Phyto√∂strogenen verbessern? Lassen sich einfache Labortests entwickeln, die den Plasmaspiegel von Phyto√∂strogenen bestimmen? Eine ausreichende Menge Phyto√∂strogene nur √ľber die Nahrung aufzunehmen, w√ľrde eine drastische Umstellung der Ern√§hrungsgewohnheiten bedeuten - deshalb erscheint die Verwendung von Phyto√∂strogen-Supplementen sinnvoll. Studien weisen darauf hin, dass die Wirkung der heute erh√§ltlichen Supplemente den urspr√ľnglichen Sojaprodukten unterlegen ist. Gelingt es der Industrie, Bessere zu produzieren? Stellen die Phyto√∂strogene vielleicht die bessere Alternative in der Langzeitpr√§vention hormonmangelbedingter Erkrankungen dar, weil sie offenbar zu einer signifikanten Reduktion des Mammakarzinomrisikos f√ľhren?

Um diese Fragen zu kl√§ren, braucht es weitere aussagekr√§ftige Studien. Was aber aus heutiger Sicht nach intensiver Nutzen-Risiko-Anlayse gesagt werden kann ist, dass der Konsum in der gegenw√§rtig empfohlenen Dosierung 40 - 60 mg/d sinnvoll ist. Auch wenn letztlich beweisende klinische Studien √ľber den Nutzen von Phyto√∂strogenen noch ausstehen, so belegt doch die F√ľlle an epidemiologischen Studien ihre positive Wirkung im Bereich hormonabh√§ngiger Erkrankungen. Gleichzeitig gibt es keine ernsthaften Berichte √ľber gesundheitliche Risiken.

Literatur
Frauenarzt 11/01
Arzneimittelinformation der Firma Schering
Der Gynäkologe 11/98

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Gerhard Leyendecker